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TUhjnbcbe - 2024/3/11 21:23:00
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年,一位名叫陈薇的硕士研究生从清华大学化工系毕业;同年,一位名叫朱涛的新生进入清华大学生物学系就读。按说,两位校友大概率会擦肩而过,但校友科研,无问西东——23年后,他们将开启合作,从那时开始,产能问题如魅影随形。

故事要从那个来自加拿大的细胞系(可长期连续传代的培养细胞)讲起。

01

落入康希诺怀中的第一颗桃子

年,加拿大的弗兰克·格雷厄姆(FrankGraham)博士通过基因工程方法,研发出一种高效生产的工具:HEK细胞系。

弗兰克·格雷厄姆研发了一种将遗传物质引入真核细胞的技术,在此基础上,他成功将腺病*(Ad5)DNA引入人肾胚胎细胞,HEK细胞系由此诞生。

HEK细胞系是几位科研人员共同研究的结果,所以格雷厄姆并未申请专利,而是将这一科研成果公开授予科学界,以供科学同仁进行研究。于是,此后40多年,该细胞系被广泛应用于生物科研与制药领域。

在HEK细胞系的基础上,加拿大国家科学委员会(NRC)开发出HEK-SF-3F6细胞系,该细胞系让NRC具备了大规模量产腺病*载体疫苗的能力。

年,成立刚三年的康希诺与加拿大麦克马斯特大学签订合约,引进腺病*载体肺结核疫苗(Ad5Ag85A)技术(相当于买下“图纸”);年,又花20万加元(现约合万元人民币)从NRC引进HEK-SF-3F6细胞系(相当于买下“生产线”)。

一款市场前景无限的肺结核疫苗成功在即,同时,康希诺听到了另一个机会的敲门声。

彼时,陈薇团队研制出重组埃博拉疫苗(腺病*载体),但苦于无法量产,当她得知校友朱涛所在的康希诺有HEK-SF-3F6细胞系后,便向后者提出合作意向。毕竟,拥有了这个细胞系,相当于有了量产腺病*载体重组埃博拉疫苗的能力。

年9月,康希诺介入,11月份就生产出第一批可以给人注射用的埃博拉疫苗。

没有参与疫苗基础研发的康希诺,就这样得到了“合作开发埃博拉疫苗”的美名,摘下了桃子。

在科创板招股书中,康希诺这样描述其科研实力:

公司研发出利用人源腺病*作为病*载体将疫苗抗原基因传递至人类细胞的技术……公司此技术使全球创新埃博拉病*病疫苗在短短三年内便由一个概念转化为获批准的产品。

需要指出的是,陈薇团队和康希诺首次合作项目埃博拉疫苗,仅作为应急使用和未来国家储备安排,未实现大规模量产。

但这并不妨碍康希诺在新冠疫情期间与陈薇团队再次合作。

02

优等生落后了

年,新冠疫情不断蔓延,这让疫苗公司们看到了机会。

康希诺再次与陈薇合作,研发基于腺病*载体技术的重组新冠疫苗。对于康希诺来说,HEK-SF-3F6细胞系可以再次派上用场了。双方分工也与此前类似:陈薇院士团队负责基础研发,康希诺负责量产。

以康希诺为核心的各方合作关系丨放大灯团队据公开资料整理

得到陈薇团队的帮助,命运之神再次青睐了康希诺。

年3月17日,康希诺公告称,其与*事医学科学院“正在联合开发重组新型冠状病*疫苗(腺病*载体)”。这支疫苗也由此成为最早进入临床试验阶段的国产疫苗。

6月11日,康希诺率先宣布腺病*新冠疫苗I/II期揭盲,早于国内同行科兴生物(6月14日)和中国生物(6月16日)。

虽然Ⅲ期临床试验还未开启,但从8月开始,康希诺的喜事转向资本市场——

8月13日,康希诺登陆科创板,市值一度超越1亿元。

但一路领先的优等生康希诺,其技术上的好运此时似乎用完了——Ⅰ/Ⅱ期临床数据揭盲晚于康希诺的和科兴生物和中国生物,已纷纷先一步进入Ⅲ期临床,而康希诺的Ⅲ期试验直到9月初才得以开启。

甚至康希诺在6月25日率先实现的“紧急使用”,也被后来者中国生物和科兴生物超越,在后两者纷纷扩大疫苗紧急使用范围时(详见放大灯前作:《新冠疫苗上市前夜的“抢跑”罗生门》),康希诺方面只通过一场“网络直播”回应了一些技术问题。

10月20日,国务院联防联控机制举办新冠疫苗研发现状说明会,进入III期临床的三家国产疫苗厂商中,中国生物、科兴生物一把手均有到场,唯独不见康希诺宇学峰的身影。

Ⅱ期结束两月余,才开展Ⅲ期临床,还缺席国家级新闻发布会……

是什么耽误了康希诺的节奏?

03

加拿大:康希诺的“命根子”

一家企业的命运,当然要靠自我奋斗,但也要考虑历史发展的进程。

年6月,南开大学微生物学硕士宇学峰在加拿大麦吉尔大学(McGillUniversity)拿到了微生物学博士学位。之后,这位南开大学的前教师进入医药巨头赛诺菲巴斯德,不到十年,就坐到了细菌疫苗研发总监的位子上。

年,赛诺菲巴斯德准备针对中国市场制定战略计划,当时负责全球工艺开发的宇学峰被派回国做行业调研。他发现,中国国内,已经出现了一个百亿级别的疫苗市场。

年,获得加拿大国籍的宇学峰回到天津,开始为创办自己的疫苗公司而奔走。接下来的两年里,他在加拿大的熟识朱涛、邱东旭和毛慧华先后回国。

朱涛,加拿大永居权,曾在赛诺菲巴斯德担任高级科学家,宇学峰前同事;

邱东旭,加拿大籍,曾任美国ChinaBioLLC中国总经理,擅长风险投资和商业运作;

毛慧华,加拿大籍,曾在奥贝泰克(Apotex)、惠氏制药(Wyeth)、恩度制药(EndoPharmaceuticals)任职,在质量管理和新药注册方面有丰富经验。

年,康希诺在天津正式注册成立。

一开始,宇学峰和他的团队将康希诺的发展战略确定为:“将国外的先进技术引进中国,根据国家需求进行本土化研发,最终生产出质高价低的疫苗。”

康希诺成立的第三年(年),机会来了。

加拿大麦克马斯特大学(McMasterUniviersity)研发了肺结核疫苗(Ad5Ag85A),基础研究已经比较完善,已进入临床I期。但在加拿大,肺结核患者的数量稀少,无法找到足够的病人入组支持后续临床研究。康希诺即在此时获得研发方麦克马斯特大学的授权,在国内开展后续临床试验和开发。

宇学峰年接受《中国科学报》采访时表示,他和他的团队需要做的,“就是将康希诺这座桥梁打牢打好”[12]。

康希诺在天津滨海新区落地。负责新区生物医药领域发展的一位处长表示,新区不仅给予康希诺科技立项资金的支持,而且一直积极协助康希诺熟悉国内*策和环境。

这位处长所言非虚。

科创板招股书显示,~三年间,天津市给予康希诺包括重大科研专项研究补助、疫苗厂房建设补助以及标志性领*科技企业补助等项目在内的资金,总额支持达到万人民币。

8年时间过去了,年7月,已在港股上市的康希诺发布科创板招股书。招股书称:

通过持续的自主研发并辅以外部引进的技术,公司构建了四大平台技术,进行了16种创新疫苗产品的研发。除MCV2、MCV4(两种脑膜炎球菌结合疫苗)外均在临床研究早期阶段。重组埃博拉病*病疫苗(Ad5-EBOV)是公司目前唯一上市的产品,但仅供应急使用及未来国家储备安排,仅在监管机构指导下使用。

“能够在国际范围内调动优质资源,并掌握国际先进的疫苗研发和生产技术”的康希诺,所能调动的腺病*载体技术资源,都在加拿大。源自加拿大的技术授权虽然合规,但却为日后的波折埋下了伏笔。

至今年5月,中国本土新冠肺炎疫情已经得到控制,无法满足新冠疫苗Ⅲ期临床试验对于入组人数的需求,这使得疫苗研发企业只得把视线投向海外。

此时,世界各国都在积极研发和寻找候选新冠疫苗,加拿大也不例外。

5月13日,康希诺和“老朋友”加拿大NRC联手宣布,双方将在加拿大合作开展重组新型冠状病*疫苗的Ⅲ期临床试验。NRC还表示,得到了约万美元的财*补助以扩建蒙特利尔的厂房,以为将来的新冠疫苗量产做准备。

与加拿大商讨合作时,康希诺也开始谋求在巴西、沙特、俄罗斯和智利作为其III期临床试验国。

04

大洋彼岸的蝴蝶扇动了翅膀

康希诺没有把鸡蛋放在同一个篮子里。但大洋之间,蝴蝶的翅膀已经开始扇动。好事难以为继,康希诺开始接连踩坑。

康希诺和NRC是在今年5月开展Ⅲ期合作,此时距那家知名通信服务商CFO被捕已一年半有余。

接下来的三个月,康希诺的日子就不太好过了。

8月8日,《财富》(Fortune)报道称,因为前述CFO被捕及此后的若干事件,本应出国的疫苗未被放行。《财富》站在同情NRC的立场上落笔:近三个月后,加拿大仍在等待疫苗的装运(Nearlythreemonthslater,Canadaisstillwaitingforthevaccinetoship)。这一消息随后得到了另一加拿大媒体的确认,NRC主席伊恩·斯图尔特表示:

“很明显,(与康希诺合作的)机会已经结束。”

虽然康希诺随后发表澄清声明,表示与NRC的合作并未终止,管理层未就疫苗在加临床试验接受采访。但加拿大Ⅲ期临床试验不利,叠加半年报亏损1.1亿的坏消息,还是在二级市场引发了恐慌。

8月24日至8月31日,康希诺股价从元一路下挫至元,创下科创板上市以来新低。

火烧上了康希诺的眉毛。

不过,仍在推进的其它国家的III期临床试验暂时扭转了局面。

9月,康希诺与巴基斯坦、俄罗斯以及沙特合作的III期临床实验相继开展。一个月后,康希诺又与墨西哥*府签订合约开展III期临床试验,并计划供应万剂疫苗。宇学峰也表示,在这类疫情较为严重的地区开展III期临床试验会更加理想。

但Ⅲ期临床试验做完后,康希诺还有一个最重要的问题要解决——产能。

05

3亿支疫苗谁来造?

在5月13日康希诺宣布和NRC合作之时,即有媒体报道称:

康希诺选择与加拿大合作扩大疫苗产能,主要是因为国内的腺病*载体疫苗尚无建立起规模化的生产能力,埃博拉重组疫苗获得批准后,也没有进入实际的大规模量产。

按此说法,康希诺没有规模化生产腺病*载体新冠疫苗的能力。如果疫苗的临床试验顺利且成功上市,下一步,康希诺还要依赖NRC来扩充产能。不过,放大灯团队并未得到NRC对该信息的回复确认。

康希诺在7月23日发布的“首次公开发行股票并在科创板上市招股意向书”中提及:

公司已初步建成疫苗产业化基地(一期),计划投入5.75亿元用于生产基地二期建设。截至目前,公司DTcP-Hib联合疫苗、重组肺炎蛋白疫苗、结核病疫苗、重组新型冠状病*疫苗(腺病*载体)、带状疱疹疫苗等在研管线中的疫苗尚未有产业化生产设施。

显然,至少在7月底,康希诺尚无力自行规模化生产腺病*载体新冠疫苗。那么8月初与NRC的合作终止后,康希诺要上哪儿扩充产能?

康希诺的选择是:自力更生。

8月8日,康希诺董事长宇学峰在参加一次产业峰会时表示:“公司正在加紧完成厂房建设,预计建成之后年产能将达到2亿剂量。”

但此后媒体报道中的产能口径却变化无常:

8月20日,康希诺对《华夏时报》表示:

“上亿是没问题的,随着工艺、厂房的改善,产能也会扩大。”

9月7日,陈薇在接受新华社采访时称:

“年产3亿的目标是可以实现的。

10月15日,康希诺向《科创板日报》表示:

向墨西哥供应的万剂重组腺病*载体疫苗将在康希诺天津总部生产,目前其中试线的产能已达千万级,另有上亿级规划产能在建中。

康希诺的年产能到底是1亿、2亿,还是3亿?关联方甚至康希诺内部,似乎都未就此问题达成一致。

放大灯团队联系到康希诺,询问了产能问题,对方表示,其自建厂房产能可达1~2亿剂/年。同时,康希诺在积极寻求合作伙伴。至于合作方的信息,康希诺不透露半点线索。

06

尾声

当陈薇将第一支腺病*载体新冠疫苗注入受试者体内时,恐怕想不到,曾经合作愉快的康希诺,会因为大洋彼岸的蝴蝶翅膀,令一度领先的腺病*疫苗失却了先机,量产的允诺,还在风中飘。

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