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国内疫苗投资价值判断，以及是否是门好生意，判断的关键在于对进入壁垒分析，对长期竞争格局判断，以及在于判断先发者能否持续保持优势。
本篇报告我们尝试从拆分创新类疫苗关键技术节点，尝试去量化技术壁垒、专利壁垒，来判断进入壁垒。同时，对创新类疫苗投资回报率进行测算以及能否长期保持高回报率进行判断。
一、什么在决定创新疫苗进入壁垒，技术？专利？还是投资回报率？
（一）为什么日韩印没有创新疫苗ME-TOO？
1、创新疫苗研发投入大，日韩印市场规模小导致投资回报率低
创新疫苗研发难度大，研究周期长（近1年），研发生产投入大，除了欧美疫苗巨头，其他企业基本不具备本土以外市场开发的能力，只有足够大的本土市场才能孵化创新疫苗研发成功，本土市场的规模的大小对创新疫苗企业发展起着很关键的作用。
日韩市场因新生人口较少，且海外企业产品进入国内时间比较长，不存在存量市场，仅考虑新增量市场，市场规模较小，例如韩国市场PCV整体市场规模约不足7亿元，日本8亿元，国内市场以万新生儿30%的渗透率计算，对应的市场空间在90-亿元（元/针*4针），市场空间在日韩市场的10倍以上。
1.1、中日韩印HPV和PCV市场规模比较
韩国肺炎结合疫苗（PCV）整体市场规模约6.6亿元。韩国HPV和PCV疫苗纳入国家免疫儿童计划，12岁以内的儿童可以免费接种。韩国CDC数据显示，年0-3岁儿童PCV接种率达到97%以上，主要有辉瑞的13价肺炎和GSK的10价肺炎疫苗，单剂价格为元和元左右。年韩国新生人口32.5万人，小儿接种PCV市场规模在4.7亿元左右（按PCV13价格接种4针测算），韩国CDC数据显示：年韩国PCV整体市场规模为亿韩元（约6.6亿人民币）。
日本肺炎结合疫苗市场8亿元左右。根据日本国立感染研究所数据，日本市场PCV疫苗进入小儿免费接种目录，年，日本PCV渗透率50%，日本新生儿不到90万人，肺炎结合疫苗市场：单人*90=16亿元人民币，渗透率50%，则为8亿元（人民币）。考虑外资占比，以及国产降价，日本国内企业拿到市场销售额可能不足3-4亿元。日本HPV虽然纳入免疫规划中，年数据显示市场渗透率35%左右，市场规模小。
印度市场虽然人口庞大，本土支付能力差，冷链设施不完善，商业价值前景不明朗。印度疫苗企业订单主要来自慈善基金和联合国基金采购，订单量大，价格便宜。本土市场支付能力有限，慈善基金和联合国基金采购采购价格低，仅凭自我能力研发创新类疫苗，没有外部技术转移和研发资金资助，去投入研发是不划算的。
国内市场：以万新生儿、元/针*4针、30%的渗透率，对应的市场空间在90-亿元。
1.2、中日韩印创新疫苗投资回报率情况创新类疫苗投入到底有多大？
1）国内宫颈癌疫苗从早期研发到商业化生产通常需要耗费10-15年的时间和5亿-8亿元的投入。国内建设符合GMP要求的生产线通常需要约3亿-5亿元的资金投入。GSK和默沙东近生产线投入在10亿元以上。默克年的一份报告预估建设HPV疫苗生产线预计花费2.5亿美元，GSK披露2价HPV的产业化投入为1.5-2.0亿美元。国内沃森披露上海泽润HPV产业化投入3.4亿元；万泰生物招股书披露生产线投入为5.8亿元，研发费用为2.8亿元，预计总投入近8亿元。研发周期长，万泰生物年立项HPV疫苗，历经18年上市。
2）结合肺炎疫苗研发和产业化投入预计在8-10亿元。从目前年报披露数据，预计国内沃森PCV产能建设预计花费5亿元（万支的产能），研发费用为2-3亿元，合计为8-10亿元。
预计日韩创新疫苗研发费用和生产投入费用不会低于国内，投入在5-8亿元，研发周期在10-15年。参考国内企业的研发投入情况对日韩市场开发HPV和PCV疫苗的投资回报率进行测算：
3）不同市场规模带来的市场回报率率差异。以肺炎结合疫苗（PCV）为例，研发周期在10-15年，投入在8-10亿元，对应年收入3-4亿元市场内含投资回报率（IRR）在15%左右，投资回报率并不高，加上考虑研发的成功率，投资回报率更低。
同时，国内PCV疫苗市场假设30%渗透率，达到90亿元规模，若市占率为25%，销售年收入实现20亿元规模，则内含投资回报率（IRR）在35%左右。
创新疫苗研发投入大，研究周期长，需要本土市场足够大的情况下投入才划算，我们认为日韩印市场没有创新类疫苗ME-TOO，主要原因在于日韩印本土市场规模太小，导致投入产出低，企业没有动力去开发创新疫苗。日韩印市场没有创新类疫苗ME-TOO是基于疫苗投资回报率低，而不是技术壁垒的因素。
（二）创新类疫苗技术壁垒几何？如何量化？
1、肺炎结合疫苗不存在绝对的技术壁垒，工艺需要长期摸索，研发时间长，具有先发优势
13价肺炎生产流程非常复杂，研发时间长且成本高。辉瑞披露生产13价肺炎结合疫苗（沛儿）需要种原材料，道生产步骤、个质量测试，耗费2.5年生产时间才能进入市场。
1.1、肺炎结合疫苗生产流程长而复杂：关键节点多，需要长期摸索，不断试错，决定了研发时间长，专利限制不会形成绝对的进入壁垒，但先发者具有先发优势，无后发优势。
肺炎结合疫苗（PCV）从技术上拆分可分为：多糖分解、载体纯化、多糖和载体的结合、结合物纯化等步骤，以上每一项技术单独来看都属于成熟技术，结合疫苗技术的核心是将多糖连接到蛋白质载体上，多糖与蛋白载体的结合技术是年代发展起疫苗技术，并不属于有绝对进入壁垒的技术。结合疫苗难点在于，以上每个环节之间相互作用共同决定疫苗免疫原性，需要一步步摸索，反复校验积累经验。生产工艺放大、规模化生产需要掌握一系列复杂的专有技术，需要长时间的积累，导致研发时间很长。
1）蛋白载体的选择：不存在标准，一切以临床结果为准
每个环节相互作用决定免疫原性，载体蛋白质的选择是结合疫苗研制中的一个关键，但是对不同的多糖，同一种载体结合方法未必产生同样良好的结果。影响结合疫苗免疫学特性的因素很多，除结合方法外，多糖以及载体蛋白质都会影响。目前破伤风（TT）、白喉类*素（DT）和CRM是目前使用频率最高的载体。某种疫苗使用何种结合蛋白效果最佳，需要最终临床效果的验证，不存在一种适合各种结合疫苗的载体蛋白。
以沃森13价肺炎的载体破伤风类*素为例：
在沃森制备的疫苗经三期临床试验验证之前，国内外细菌多糖结合疫苗专家普遍认为采用破伤风类*素作为多价肺炎结合疫苗的唯一载体蛋白难以取得成功，主要担心在3-5月龄儿童接种百白破疫苗后产生的抗破伤风类*素抗体将对肺炎结合疫苗（以破伤风类*素为载体蛋白）的免疫原性产生影响。因为之前，巴斯德发现以破伤风类*素（TT）作为载体蛋白的肺炎结合疫苗和百白破共注射的时候，发现确实会有干扰，导致肺炎疫苗的效价显著降低。
根据沃森生物专利报告披露，沃森生物在初期，进行了肺炎球菌多糖与多种载体蛋白的结合工艺比较，结果表明：采用90%破伤风类*素、白喉类*素、重组CRM作为载体蛋白均可以产生血清型特异免疫，其中90%破伤风类*素为载体蛋白的抗体滴度GMT(几何平均滴度)最高，所以选择90%的破伤风类*素作为13价肺炎结合疫苗的载体蛋白。
而从各企业结合疫苗的研发轨迹看到，载体蛋白质的选择并非比对筛选，而是具有明显的企业特征，如默克使用OMPC、辉瑞和诺华使用CRM、巴斯德使用DT（或TT)、GSKTT(或PD)。所以沃森、惠氏/辉瑞公司一样，从自身熟悉的路径出发，选择载体和结合方式。
2）肺炎结合疫苗耗费时间长，多糖的用量需要反复调整，后发者在研发上投入的时间不会比先发者更少，导致后发者难以具有后发优势。
因为疫苗的免疫原性，除了载体以外，还与结合方法、多糖等相关。为绕开专利选择不一样的载体，决定了其研发过程没有前人可以借鉴，结合蛋白和多糖的用量也需要进行反复调整，有些亚型的剂量调整可能还会整体疫苗的免疫原性。
以沃森生物13价肺炎为例：沃森生物在肺炎结合疫苗领域全面使用破伤风类*素结合蛋白，研发过程没有前人可以借鉴。从沃森价肺炎疫苗说明书中可以看到，13个肺炎球菌多糖有6种含量规格，分别是2.50、2.60、2.75、2.85、3.00、3.25和6.00ug，而辉瑞沛13价的肺炎球菌多糖则只有两种含量规格（2.2和4.5ug）。为什么要如此精确调整各型肺炎球菌多糖的含量？背后的原因可能为：多重环节的相互影响，使得必须反复调试，在免疫原性和安全性上找到平衡点，最终摸索出好的免疫效果。沃森13价肺炎多糖和结合蛋白量剂量设置，可能是千百次不断试验调整摸索的结果，这也足以解释为什么肺炎结合疫苗耗费时间长。除研发过程，生产工艺和生产过程如何控制质量都是长期积累和摸索的结果，每一家肺炎结合疫苗开发企业都难以逾越，使得后发者在研发上投入的时间不会比先发者更少，导致后发者难以具有后发优势。
1.2、肺炎结合疫苗越高价技术难度越大
肺炎结合疫苗存在多糖结合物竞争抗原提呈细胞(APC)效应，疫苗价数越高技术难度越大。
13价肺炎球菌多糖结合疫苗中的总体免疫原性比7价肺炎球菌多糖结合疫苗的免疫原性稍低。辉瑞将13价肺炎结合疫苗中的多糖含量与7价肺炎疫苗中相应血清型的多糖含量提高10%，但仍然在临床研究13价肺炎球菌多糖结合疫苗免疫原性稍低于7价肺炎球菌多糖结合疫苗。
同时，13价肺炎结合疫苗的13个血清型肺炎球菌多糖具有完全不同的多糖重复单元，相互影响，这使得13价结合疫苗的技术难度远远不只是13个型研究工作的相加,肺炎结合疫苗越高价技术难度越大。
先发者具有先发优势。因为肺炎结合疫苗研发难度高、工艺长后进入者摸索时间不会少于先发者，加上覆盖越多血清型时技术难度越大，后发者在更高价的me-better产品研发进度上更是无法追赶上具有先发优势的企业，使得在肺炎结合疫苗领域，先发者具有明显先发优势，产品迭代速度上持续保持领先地位。
我们认为：肺炎结合疫苗不存在绝对的技术壁垒，但研发周期长，先发者具有明显先发优势，后发者没有后发优势，具有疫苗结合技术积累的企业，在肺炎结合疫苗（PCV）研发上更具有优势。理由如下：
1）肺炎结合疫苗（PCV）从技术上拆分，每一项技术单独来看都属于成熟技术，而难点在于，以上每个环节之间相互作用共同决定疫苗免疫原性，需要一步步摸索，反复校验积累经验；肺炎结合疫苗研发周期长，同时，后发者难于参考学习先发者经验，研发时间不会短于先发者，导致后发者没有后发优势。
2）肺炎结合疫苗血清型越多，技术难度越大，后发者在更高价的me-better产品研发进度上更是无法追赶上具有先发优势的企业，使得在肺炎结合疫苗领域，先发者具有明显先发优势，产品迭代速度上持续保持领先地位。
3）载体的选择上，结合技术，各家企业倾向于沿用熟悉路径，因为对knowhow的把握度高。所以具有疫苗结合技术积累的企业，在肺炎结合疫苗（PCV）研发上更具有优势。
2、HPV疫苗本质上是分子生物学及基因工程等相关技术发展进步的结果
HPV疫苗本质上是分子生物学及基因工程等相关技术的发展进步的结果。13价肺炎属于传统类疫苗，可以采用体外培养范围方式获得免疫原。HPV难以建立动物模型，难以通过传统疫苗的方法体外培养获得病*颗粒。HPV疫苗开发面临的问题实质是：基因重组表达、生物发酵、产物纯化的问题，以及如何放大化、低成本生产等等问题。
从技术节点上：基因序列的选择、表达系统的选择、纯化工艺等等都需要一步一步研究探索。HPV疫苗的稳定性与蛋白序列、表达系统、VLPs结构、纯化工艺等都有直接的关系。
我们认为：
1、HPV疫苗本质上是基因工程疫苗，制备类病*颗粒（VLPs）是HPV疫苗研发的基础，但每种表达体系制备类病*颗粒都有痛点需要解决，成功开发出HPV疫苗，需要逐一解决以上痛点。
2、病*样颗粒（VLPs）规模化生产的难度限制了其应用前景，如何实现产业化、规模化生产，降低成本，是HPV疫苗生产的另一道难关。
3、HPV疫苗本质上则是分子生物学及基因工程等相关技术的发展进步的结果，HPV疫苗开发面临的问题实质是基因重组技术问题。随着分子生物学和基因重组技术不断成熟，进入壁垒在不断降低，更低成本，更多人掌握技术，将有更多进入者。从10年以上或更长时间维度来看，新进入者更多是基于投入产出比的考量决定是否进入市场。
（三）专利壁垒分析
1、疫苗专利并没有严重阻碍开发创新类疫苗
1.1中日韩印开发肺炎结合疫苗面临的专利壁垒情况相当
辉瑞13价肺炎核心专利为:用载体蛋白CRM制备13价肺炎球菌结合疫苗。辉瑞宣称使用CRM载体，会产生表位抑制现象，应避免使用CRM载体，尤其是单独使用。辉瑞通过特殊技术，采用CRM作为载体蛋白成功激发了免疫应答，而且降低了表位载体抑制现象，取得了预料不到的技术效果，具备创造性，所以申请专利。
年，辉瑞肺炎结合疫苗核心专利在国内生效，年，诉讼宣布辉瑞肺炎结合疫苗在中国的核心专利失效。不过，中国已获批的沃森、在研的康泰、智飞等等都绕过了该项专利。目前该核心专利在韩国和印度执行中，年欧洲专利局撤销该专利，年美国专利审查上诉委员会也取消了该项专利。
从中日韩印开发面临肺炎结合疫苗所的专利壁垒情况相当。国内企业沃森、在研的康泰、智飞和康希诺等等立项时因肺炎结合疫苗核心专利之行中，所以都选择绕开了该项专利。
1.2HPV专利壁垒：HPV疫苗专利并没有严重阻碍开发HPV疫苗
我们判断HPV疫苗的专利并没有严重阻碍其他进入者。默克公司围绕HPV疫苗产品构建专利，涵盖了核酸序列，抗原组合物、制备工艺、表达纯化方法以及制剂的专利组合，GSK的专利布局则是由添加佐剂的2价HPV疫苗专利为核心。为什么判断HPV疫苗的专利并没有严重阻碍其他进入者，HPV疫苗类似于生物药，例如核酸序列，抗原组合物、制备工艺等专利比较容易绕开。
（四）总结：什么在决定创新疫苗的进入壁垒？
什么在决定创新药进入壁垒？我们认为创新疫苗短期存在一定的技术壁垒，从长期看，没有绝对的技术进入壁垒和专利壁垒，主要基于投入回报考量。日韩印没有创新类疫苗，主要是创新疫苗研发投入大，日韩印市场规模小导致投资回报率低。
1）技术壁垒：短期存在一定的技术壁垒，例如：HPV表达体系痛点的解决，以及规模化生产难度。但放长周期来看，随着分析生物学和基因工作技术不断进度，技术进入壁垒在不断降低。
2）专利壁垒：HPV疫苗类似于生物药，例如核酸序列，抗原组合物、制备工艺等专利比较容易突破和绕开，专利的设置没有形成的绝对的进入壁垒。肺炎结合疫苗可以通过更换载体和结合方法来绕过专利。
3）投入回报率：从更长的时间周期来看，随着技术进入壁垒的降低，最终影响竞争格局的是投资回报率，所以最后行业投资回报率逐步衰减趋于均值水平。
二、国内创新类疫苗竞争格局判断
关于国内创新疫苗竞争格局判断，我们在上篇行业报告《为什么海外疫苗市场没有ME-TOO：疫苗投资价值启示（上）》，判断国内难以出现海外成熟市场一家独大的格局，将有可能出现几家企业共存局面。
因为国内市场和海外市场最大的区别在于国内目前创新类疫苗基本属于二类苗（自费苗），没有*府招标采购，使得疫苗价格敏感性更强，需求分散，不同收入水平、不同认知水平等对产品需求不同，所以me-too类的产品生存空间将远大于海外市场，难以出现一家企业独大的场面。
而且，国内市场不像日韩印市场规模比较小，市场容量足够大，足以容纳多家企业并存。对国内创新疫苗竞争格局进行判断：未来3-5年维度竞争格局判断，在于分析国内疫苗在研情况，以及在研成功可能性，核心判断在于短期的技术壁垒是否突破；5-10年格局判断，必须得对疫苗产品的生命周期以及进入企业投资回报率进行判断。
（一）国内市场13价肺炎结合疫苗技术壁垒和竞争格局演化
1、什么样的在研企业大概率成功？
关于13价肺炎结合疫苗未来3-5年竞争格局判断，我们将从13价肺炎结合疫苗目前在研情况去分析，去分析目前在研企业中，哪些企业将大概率研发成功？
根据上一节肺炎结合疫苗技术壁垒分析，生产工艺和生产过程具有一系列复杂过程，需要在实际规模化生产中不断摸索积累，以及发现各企业在结合疫苗的研发中倾向于从自身熟悉的路径出发，选择载体和结合方式，所以我们认为可以从企业结合疫苗开发经验，结合专利申请情况、披露的临床数据等多个维度来综合判断在研企业成功概率。
1.1、是否具备结合疫苗丰富开发经验？
13价肺炎结合疫苗研发不存在关键性节点，难度在于工艺开发、规模化生产均需要掌握一系列复杂的专有技术，因此更需要长期的生产经验积累，具有相关的产品开发经验的公司更具有优势。13价结合肺炎工艺核心在于结合疫苗技术，所以之前具备结合疫苗开发经验的更具备优势，更大概率成功的。值得注意的是，目前国内已上市的沃森生物和临床比较靠前的肺炎结合疫苗在研企业也都是具有结合疫苗的开发经验的，沃森生物年上市了Hib疫苗（Hib是疫苗史上第一个结合疫苗）、兰州所在年上市了Hib疫苗，智飞生物和康泰生物也成功开发了Hib疫苗，康希诺开发了四价流脑结合疫苗（上市申请中）。
1.2、我们预计研发进展在临床后期的企业，成功率比较高
1）从结合疫苗开发的过程来看，抗体滴度和保护率的相关性很强，成功与否可以根据动物血清抗体的滴度来检测。根据WHO发布的肺炎结合疫苗制造和检定规程，疫苗接种后血清型特IgG浓度≥0.35μg/ml的比例(反应率)是评价肺炎结合疫苗免疫原性的关键指标。同时在动物实验中的结果具有很好的指引性，动物实验中注射3针后，抗体有了突然增高效应，是关键一步。动物实验中达到一定的IgG浓度，在人体实验上失败的机率很小，所以通过经验能够控制将失败控制到最小限度。基于此，我们预计研发进展推进到临床后期的企业，成功率会比较高。
2）疫苗研发3期到上市通过率高。回溯历史上疫苗研发各个阶段的成功率，根据美国-年项临床实验数据，临床3期的通过率为85.4%，临床2期到3期通过了最低为42%，总体通过率为33.4%，详见表10。从以上统计数据的角度，疫苗研发3期到上市通过率高达到85%。
2、未来3-5年国内肺炎结合疫苗竞争格局为7家企业并存：国产5家+外资2家
我们判断未来3-5年国内肺炎结合疫苗的竞争格局为7家并存：国产5家+外资2家。国产5家已上市国产沃森，临床三期的康泰生物、智飞生物和兰州所，加上康希诺至少5家），加上外资2家（辉瑞，以及考虑默沙东15价肺炎上市之后，有可能在年左右进入），一共7家肺炎疫苗企业。
我们预计临床三期的国产4家大概率成功上市。虽然截止年上半年，康希诺13价肺炎结合疫苗处于临床1期，但康希诺具有丰富的结合疫苗开发经验（结合脑膜炎疫苗开发），以及根据公司披露的临床前数据，在13种血清型中引发了较高的几何平均滴度（GMT水平），9种血清型引发了与沛儿13相当的几何平均滴度（GMT）水平。基于以上，我们判断康希诺大概率能成功研发出13价肺炎结合疫苗。
格局变化的节奏：参考从沃森的上市流程，15年上临床，年年底揭盲，年底获批。我们预计年初康泰获批，年智飞生物上市，年默沙东进入国内，年兰州所获批，年康希诺获批。年辉瑞20价有可能进入到市场。到年，国内市场肺炎结合疫苗参与主体7家左右。
-年疫苗三期临床的通过率，是否具有参考性？-年是欧美市场创新类疫苗上市高峰期，可以认为是创新类疫苗三期临床通过率，具有一定的参考意义。
3、肺炎疫苗生命周期：肺炎结合疫苗存在升级换代需求
国内13价肺炎疫苗生命周期判断，预计13价肺炎大范围使用10年左右后，保护率将有所下降，15价或者20价肺炎需求增加。基于以下两点：
1）国内创新类疫苗为自费的二类苗，没有*府招标采购，使得疫苗价格敏感性更强，需求分散，不同收入水平、不同认知水平等对产品需求不同，所以使得即使辉瑞20价肺炎年国内上市后，13价肺炎还是有生存空间。
2）因肺炎结合疫苗，存在流行血清型变化，所以有产品升级换代的需求，参照海外的情况，13价肺炎大范围使用10年左右，保护率将有所下降。回到国内市场产品需求的判断，预计到年左右，国内相对大范围使用接近10年，15价或者20价肺炎需求有所增加。肺炎结合疫苗存在升级换代需求，为保住现金流需要具有产品升级换代的能力。
（二）国内市场HPV进入壁垒和竞争格局演化
1、国内疫苗药企在研HPV项目的成功可能性，什么样的在研企业大概率成功？
同样，关于HPV疫苗未来3-5年竞争格局判断，我们从目前HPV在研情况去判断哪些企业将大概率研发成功？根据上一节HPV疫苗技术壁垒分析，我们得出：
1）HPV疫苗的研发中制备类病*颗粒（VLPs）是HPV疫苗研发的基础，必须选择合适的表达系统生产，但每种表达体系制备类病*颗粒都有痛点需要解决，成功开发出HPV疫苗，需要逐一解决以上痛点。
2）病*样颗粒（VLPs）规模化生产的难度限制了其应用前景。如何实现规模化、低成本生产是一大难题。
所以我们对在研的企业从目前披露的专利申请进行梳理，是否突破了难点，解决了规模放大化低成本生产的问题，从而来判断目前在研企业成功开发HPV疫苗情况。
1.1目前披露的申请专利是否解决了表达体系的痛点问题？是否解决了放大化的问题？
目前进入临床3期的国内在研5家企业中，从披露的专利情况来看，除了上海博唯以外，其他企业在制备类病*颗粒、优化提高表达水平，提高单细胞表达率都有相关专利布局。
2、HPV竞争格局判断：未来3-5年9价HPV将有5-6家企业并存
未来竞争格局判断：预计以9价HPV为主。我们判断未来3-5年9价HPV将有5-6家企业，目前处于临床三期的国产5家，上市成功率为80%，则为4家国产，加上外资默沙东，则预计5家左右HPV疫苗企业。
时间节奏上判断：年，9价HPV将有5-6家企业（含外资）、四价HPV将有3家企业（含外资1家），二价HPV将有2家企业。年之后，成都所的11价HPV有可能上市。3年之后，将有7-8家HPV生产企业。
9价HPV预计5家企业并存（4家国内企业+1家外资）：上海博唯、江苏瑞科、万泰、沃森、康乐士9价于年上半进入临床3期，目前在商议以持续感染作为临床终点。若以持续感染作为临床终点，临床3期时间将大幅缩短，预计年-年临床结束，有望于-年上市。
2价HPV：预计2家企业（万泰+泽润），万泰年底上市，泽润年4月上报临床，预计于年上市。
4价HPV：成都所已进入三期，预计年上市。
3、HPV疫苗生命周期：9价HPV预防性疫苗改善空间有限，HPV生命周期将很长
9价HPV预防性疫苗改善空间有限，HPV生命周期将很长。目前九价HPV疫苗已经可以预防90%以上的宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌以及生殖疣等，且按免疫程序接种完3剂量后，受种者相关型别的血清抗体阳转率都几乎能达到%，疫苗再增加更多价型并不能显著提升疫苗的保护效果。加上HPV亚型非常稳定，不会出现流行株改变的情况，不像肺炎球菌疫苗，需要不断增加新流行的血清型来提升疫苗的保护效果。
出于卫生经济效应，或者成本效益，成熟市场新一代HPV疫苗、更高价的乳头瘤病*疫苗可能不会占据非常大的市场。但国内创新类疫苗不存在成熟市场的准入机制和集中采购机制，消费根据自己的支付能力和认知情况在市场上选择产品，在推广上的差异化竞争，新一代HPV疫苗、更高价的乳头瘤病*疫苗都会有市场。
升级产品：更高价的乳头瘤病*疫苗和第二代乳头瘤病*疫苗：11价或者14价HPV，虽然覆盖亚型更多，实际上提高的保护率不高，可能不具备多少经济效益，但能形成市场差异化竞争，在推广上具有一定的优势。第二代乳头瘤病*疫苗，研发重点聚焦到L2蛋白上。目前,L2多肽与L1蛋白或其他蛋白组分的嵌合型疫苗代表了这类疫苗的主要研究方向，但这些相关疫苗实际保护效果需要最终临床研究证实。但基于L1蛋白第一代疫苗，反应率高，保护率好，提高了第二代疫苗的进入壁垒。我们预计主流应该还是9价HPV疫苗，HPV生命周期将很长。
三、创新疫苗整体回报率较高，先发企业投资回报率更高
参考德勤创新药投资回报率报告思路，尝试构建创新类疫苗投资回报率IRR模型，对HPV和13价肺炎代表性产品进行投资回报率测算，搭建模型需要解决的四个问题：1、新上市之后的收入预测；2、创新疫苗的研发成本分布；3、创新研发的时间分布；4、创新研发的成功概率；5、现金流：净现金流比例=净利润率+折旧摊销率
（一）HPV和PCV投资回报率情况
基于以上HPV和PCV未来5年的竞争格局分析以及渗透率判断，测算不同进入顺序下各参与主体的渗透率情况。
1、研发成本、研发时间分布和成功率
1.1成本端：疫苗研发过程中成本分布和时间分布的假设
1）PCV的研发费用，预计13价肺炎研发费用在2-3亿元。参考沃森生物和康希诺公告披露的PCV研发费用数据。康希诺13价肺炎结合疫苗规划费用2.8亿元，其中临床前支出1.1亿元左右，临床1-3期费用1.7亿元。沃森13价肺炎临床1-3期费用是1.27亿元，结合康希诺临床前费用1.1亿，临床后规划1.7亿。预计13价肺炎研发费用在2-3亿元。
研发时间周期和分布：沃森生物研发13价肺炎疫苗历时15年，年上临床，19年年底获批，临床前时间10年，整个临床1-3期时间是3-4年，审批1-2年。
PCV生产线投入费用：5亿元左右（参考沃森三期疫苗生产基地的投入7.8亿元，大部分为PCV），整体费用在7-8亿元。
2）宫颈癌疫苗的研发费用8亿元左右：万泰研发费用2.7亿元（仅仅是费用化没有包括资本化的），泽润进入临床之后费用5.85亿元（不包括临床前）。预计研发费用在8亿元左右。
生产线费用：万泰生产线费用5.26亿，同时万泰披露1.5亿元建设万支(剂)的疫苗。沃森年报披露泽润HPV3.4亿元建设产能。
时间分布：万泰二价宫颈癌疫苗项目从年启动，年底上市，历经18年。预计平均临床前10年，临床5年时间。
国内宫颈癌疫苗从早期研发到商业化生产通常需要耗费10-15年的时间和5亿-8亿元的投入，根据测算，企业如果要按照中国新版GMP和WHO的GMP建立符合要求的生产线通常需要约3亿-5亿元的资金投入。
2、收入端：疫苗总体销售额和市场进入顺序的影响
疫苗总体销售额=价格*渗透率*目标人群，疫苗市场规模由疾病负担（发病率、直接医疗支出）、消费者认知（推广）以及疫苗有效性等因素共同决定。
2.1什么决定了小儿二类苗的渗透率？
影响小儿疫苗销售额和渗透率背后的原因有：1）疾病负担（发病率、直接医疗支出）；2）儿科医生、接种点医生认知度；3）消费者认知度；4）渠道覆盖度；5）支付能力。背后的关系则是：认知度重要性重要性高于支付能力，消费者认知和医生认知情况影响疫苗渗透率，而影响消费者认知和接种医生认知的在过去很长时间是依赖*府推广力度，而*府推广力度某种程度上是疾病负担决定的，所以疾病负担是二类苗渗透率最大的影响因素。
从疾病负担的角度和发病率的角度：肺炎球菌和hib相当。
认知能力的比较：预计相当，都缺少企业推广。依赖*府CDC宣传智能。
创新类肺炎结合疫苗和HPV是大品种（之前的二类苗不是大品种），足以支撑起疫苗企业搭建学术推广团队，加大学术推广作用，提高渗透率。越来越多的参与者，一方面渠道覆盖上能提高，另一方面推广力度加大，提高渗透率。
支付能力的比较：创新类疫苗肺炎结合疫苗价格远高于hib，价格会影响渗透率，但影响渗透率关键因素应该还是对疾病认知和后遗症认知，疫苗不像慢性病，价格敏感。从根据之前辉瑞做的沛儿的调研数据显示，影响消费者决策的驱动力调查：对于疫苗接受度的驱动力方面，疾病的危害以及广泛的应用是影响家长决策的两大因素，降价所带来的销量增长不及于让家长认识到肺炎疾病感染后果所带来纯销的拉动，因此产品价值的传递极为重要。
越来越多的参与者对渗透率提升的影响。
综合考虑考虑支付端的影响，从接种点（POV）医生认知度和消费者认知度来看，创新类疫苗PCV可以参考传统二类苗的的渗透率。
2.2HPV和PCV的定价
海外成熟市场创新类疫苗定价基于成本效益。疫苗的替代品是治疗，直接医疗支出和间接支出决定了疫苗价格。相对来讲，国内治疗的直接医疗支出和间接支出是要低于海外成熟市场。疫苗的替代品是治疗，相对来讲，从个人维度考虑，尤其是自费接种疫苗的角度，国内疫苗愿意支付的价格普遍是要低于海外成熟市场的。目前上市的PCV和HPV贴近美国的价格，有下行空间。
参考生物类似药的定价（原研和国产仿制药）：原研和me-too的进入成本类比更类似于生物药。仿制药成本低很多。生物类似药接受度较高，一般定价为原研药地70%-80%。例如利妥昔的定价，作为首个国产生物类似药正式上市，比原研药价格低三成。
沃森肺炎定价为元，为沛儿（元）的85%。万泰二价HPV为原研的50%。
3、投资回报率测算
3.1PCV投资回报率情况测算假设：
1）PCV渗透率30%，价格元，4针，新生儿万，整体市场新增容量为90亿元。市场份额按照进入顺序来划分。
2）研发成本和时间分布参考沃森以及康希诺的情况。
3）存量由第1位和第2位进入者分享，平均渗透率15%。
6家共存的情况下的各家投资回报率如下：
3.2HPV投资回报率情况测算假设：
1）女性渗透率30%，9价国产价格元，3针，新增量人口万，整体市场新增容量市场份额按照进入顺序来划分。
2）研发成本和时间分布参考万泰以及泽润的情况。
3）存量市场需求主要是默沙东供给。
4）5家企业并存，进入市场顺序对市场份额。
5家共存的情况下的各家投资回报率如下：
投资回报率比较：整体医药行业IRR为20%左右，疫苗行业整体回报率高。先发企业享有存量市场释放，具有先发者优势的疫苗企业投资回报率更高。
（二）创新疫苗高回报率能持续保持么？13价肺炎结合疫苗会是第二个Hib么？
根据以上测算，目前开发创新疫苗内含回报率较高，先发者凭借存量市场的消化以及抢先占领市场获得更多份额，回报率更高。更长时间维度来看，更多的参与者进入，整个行业的投资回报率是否会回归到均衡水平？
通过上文关于创新药进入壁垒讨论，我们判断创新疫苗短期存在一定的技术壁垒，随着时间推移，更多人掌握技术，技术壁垒在降低。从长期看，没有绝对的技术进入壁垒和专利壁垒，企业是否进入市场，更多的是基于投入回报考虑，直到最后投资回报率回归平均水平，13价肺炎结合疫苗从长期看会是第二个Hib。
1、13价肺炎结合疫苗会是第二个Hib，利润率会逐步下降，但并不意味着所有肺炎结合疫苗利润率下降
兰州所年上市Hib疫苗（b型流感嗜血杆菌结合疫苗），国内第一家，沃森年上市Hib疫苗，国内第二家，随着越来越多的厂商上市，兰州所和沃森的Hib批签发数从高峰时期的0万支回落至不到万支。
随着越来越多的厂商进入Hib市场，使得Hib疫苗回报率逐步下降，但是同时需要注意到通过升级产品，将Hib单苗升级到联苗的企业，例如智飞生物的三联苗、康泰生物的四联苗，摆脱了Hib疫苗回报率逐步下降的影响，通过联苗开辟新的赛道，仍然保持高的投资回报率
PCV同样存在升级换代需求，PCV血清型因肺炎结合疫苗，存在流行血清型变化，所以有产品升级换代的需求，参照海外的情况，13价肺炎大范围使用10年左右，保护率将有所下降，存在对更高价更具保护率肺炎结合疫苗的需求。疫苗企业通过研发出更高价的肺炎疫苗（例如15价、20价肺炎），通过不断升级迭代更好的产品，继续保持高的盈利水平和高的投资回报率，同样是非常挣钱的品种。
2、“产品升级换代需求+先发优势保持”的逻辑同样在国内疫苗市场成立
通过对上文分析，我们也在得知，PCV疫苗开发过程中存在明显的先发优势，后发者没有后发优势，先发者在产品升级换代上持续保持领先优势。
“产品升级换代需求+先发优势保持”导致疫苗企业后来者很难撼动目前格局，竞争格局稳定，先发者能持续保持高利润率水平。
国内创新疫苗行业与其他行业并没有太多不同，从长期看，脱离不了投资回报率回归均值的命运。随着进入壁垒的下降，进入者增多，行业投资回报率下降，但并不必然决定行业所有参与者的投资回报率下降。创新疫苗存在“升级换代需求+先发企业持续保持产品迭代先发优势”，先发者保持疫苗产品迭代速度的领先，通过不断升级新产品，开辟新赛道，能持续保持高利润率水平。
四、国内疫苗是一门好生意
（一）国内疫苗是门好生意么？是！
疫苗生意特点：需求非常稳定，新增量疫苗接种需求不会消失。疫苗企业具有先发优势，且保持长期竞争优势。长期竞争优势来源：
1）疫苗具备升级换代空间，先发企业保持先发优势，导致疫苗企业后来者很难撼动目前格局，竞争格局稳定，先发者能持续保持高利润率水平。疫苗的升级换代需求，例如：20价肺炎结合疫苗对13价的替代，四价流脑（MCV4）对二价流脑（MCV2）的替代，五联苗对四联苗的替代。
2）搭建起了技术平台的规模效应，先发优势的另外一个来源。技术平台的搭建，例如结合技术平台、VLPs构建表达平台的搭建，有望不断出现新品种。例如万泰生物构建大肠杆菌原核表达类病*颗粒疫苗技术体系，不断孵化产品：全球首个戊肝疫苗、HPV疫苗以及轮状疫苗（VLPs），其中第三代HPV疫苗与GSK合作开发，轮状疫苗（VLPs）获得赛诺菲授权。上海泽润在真核表达类病*颗粒疫苗技术体系，目前在研HPV疫苗、重组肠道病*71型病*疫苗VLPs）。康希诺腺病*载体技术，埃博拉病*疫苗和新冠疫苗等等；结合技术体系下的四价流脑（MSV4）、肺炎结合疫苗（PCV）
3）先发企业凭借品种，建立疫苗的渠道优势。
国内疫苗市场更类似于之前的仿制药市场，终端非常分散，对经销渠道能力有诉求。疫苗大品种出来之前，疫苗企业基本没有直销团队。先发企业凭借品种，将率先建立疫苗的渠道优势，覆盖面广的销售团队有利于提高市场率和实现快速放量。
总结：
创新疫苗行业整体回报率高，先发企业享有存量市场释放，投资回报率高（先发者IRR达到40%，医药行业平均20%）。
但能否长期保持高回报率？
国内创新疫苗行业与其他行业并没有太多不同，从长期看，脱离不了投资回报率回归均值的命运。但并不必然决定行业所有参与者的投资回报率下降。创新疫苗存在升级换代需求，先发者保持疫苗产品迭代速度的领先，通过不断升级新产品，开辟新赛道，能持续保持高利润率水平。
加上凭借先发品种建立的渠道优势，以及搭建起了技术平台的规模效应，使得先发企业竞争优势地位不断被夯实，具有长期竞争优势，被颠覆可能小。从这个意义上讲，我们认为国内疫苗是门好生意。
投资建议（详见报告原文）
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（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：太平洋证券）
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